加强原创靶点开发 推动医药源头创新

据工业和信息化部数据，截至2023年11月，我国规模以上医药工业企业超过1万家。图为山东某制药公司的生产线。新华社记者 郭绪雷摄

【院士访谈】

◎本报记者 张佳星

当前，我国生物医药领域已经建立了研发链、产业链紧密衔接，产学研用深度融合的国家药物创新技术体系，新药研发呈现快速增长的态势。而另一方面，我国医药研发源头创新仍存在短板，在研药物的靶点以跟踪为主、靶点过于集中以及新药创制的关键核心技术不足等问题，始终制约着医药行业的高质量发展。

那么，原创靶点始终止步于基础研究阶段的原因是什么？如何推动原创靶点的应用开发？如何让理论研究为产业应用提供源源不断的“原动力”？带着上述问题，科技日报记者近日专访了中国科学院院士、药物化学家张礼和。

以设计工程的思路寻找靶点

记者：当前，难以开发出全新靶点制约着我国医药产业发展。靶点难找的原因是什么？

张礼和：早期的药物，特别是天然产物来源的药物，往往是先有药物再有对药物作用机理的研究。现代生物学和医学的发展使人们在生命科学的基础研究领域，发现了很多关系到正常生理和病理过程的蛋白、酶和信号通路。例如，某一蛋白或酶能够影响重要的生命活动，如果有疾病是这一生命活动的异常导致，那么理论上，我们调控这一蛋白就可以治疗这种疾病。我们称这样的靶点为药物的“潜在靶点”。药物化学家就是要通过确证这些靶点来筛选药物。

之所以称它们为“潜在靶点”，是因为这些靶点的作用只在基础研究的试验中得到了证明，但在疾病模型，特别是在临床治疗中并没有获得证明。在药物研究中，要根据病理过程发生的机制，找到在临床上对疾病有治疗作用，且不会对生命其他活动产生副作用或者副作用可控的药物。这样的药物针对的靶点才是真正的药物靶点。

那么，怎么去掉“潜在”两个字？这需要药物化学家们开展大量工作，把生物医学基础发现转化成药物开发。

我们可以看看原创靶点开发的真实案例。现在医药领域有很多成功的靶点。围绕这些靶点，医药领域研发出了大量销售额过亿元甚至几十亿元的有效药物。然而追溯这些“顶流”医药靶点的历史，我们会发现，它们中的很多都有不被看好的经历。比如治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂的靶点蛋白激酶，是新药开发中最成功的药物靶点之一。电影《我不是药神》的药物原型诺华的格列卫即蛋白激酶抑制剂。格列卫于2001年问世，在此之后，FDA（美国食品药品监督管理局）已经批准了70多种小分子激酶抑制剂。

但人们最初发现蛋白激酶时，并不认为它适合作为药物的靶点。原因之一在于，激酶的作用是让生物体内的蛋白发生磷酸化反应，蛋白磷酸化反应的底物是三磷酸腺苷，而三磷酸腺苷也是我们生物体内最直接的能量来源。如果将三磷酸腺苷比作发动机的“汽油”，将激酶比作“煤炭”，那么，使用小分子激酶抑制剂，就相当于想用小型“灭火器”阻止“汽油”堆里的“煤炭”燃烧。效果实在是杯水车薪。

这曾被认为是激酶从潜在靶点蜕变成靶点的过程中一个基本不可解决的问题。但经过不断探索，药物化学家在共价结合抑制剂和蛋白的变构效应中取得突破，最后找到了开发药物的办法。这种方法让小分子通过“共价结合”的方式找到激酶，或者改变激酶活性位点的构象。其中涉及到小分子的设计、蛋白构象的解析等一系列问题。

这只是药物靶点开发中的案例之一，说明理论上的“潜在靶点”与真正的靶点之间，还隔着一座甚至几座需要被打通的“山头”。要通过概念性证明、成药性证明，“打隧道、架桥、修盘山路”，最终给出一个可行方案，才能找到医药源头创新的靶点。而打通这些阻碍，需要药学、化学分子、蛋白结构、递送系统等不同领域的合作。我们要像设计工程一样，设计、论证靶点的可行性，才能说开发出了新的靶点。

抓住源头创新的偶然性与必然性

记者：基于新靶点的创新药研发形势如何？源头创新存在偶然性，如何提高抓住偶然性的能力？

张礼和：当前仍有很多新靶点在研发的路上。谁能在完成成药性证明的同时，突破技术瓶颈进行技术创新，并牢牢抓住知识产权，谁就能够实现药物的源头创新。长远来看，源头创新能够帮助发展出整个系列的产品，甚至丰富现在的药学理论。

例如，在癌症中有一种常见的突变基因KRAS。它的突变会激活细胞，使细胞不断增殖，引发癌症。但过去几十年，人类一直无法对KRAS进行调控。因为KRAS的表面十分平坦，就好像没有“锁眼”，因此，药物作为“钥匙”找不到着力点。最近，有学者提出一种利用“分子胶”技术的方案，有望解决这个问题。“分子胶”实际上也来自一个老概念。上世纪90年代，有人提出小分子可以把两个蛋白拉在一起。经过多年的摸索和反复试验，这一概念在技术上的可行性不断提高。“分子胶”一旦实现，将为发现癌症治疗靶向药物提供一个新的方向。

然而，这类新概念的研发目前并未大量出现在我国医药领域的研发规划中。寻找靶点的基础研究、跟踪创新的产业研究在我国都形成了相当的规模，但如何把一个没有成熟的靶点变为成熟的靶点，恰恰是我们现在非常欠缺的。

源头创新虽然存在偶然性，但是从科学研究的角度看，它又是必然的。基础研究的长期积累，一定会产生新的发现。俗话说，办法总比困难多。如果源头创新是一项“逢山开路遇水搭桥”的工程，那么选对方向，开展多方位的深入研发，必然会找到让“潜在靶点”成熟的方法。

当前，我国的医药研发习惯于使用已经被证明的成熟靶点。虽然对基于成熟靶点的药物进行药效提升也是一种创新，但惯于使用成熟靶点，也体现了我们源头创新力不足的问题。

要想抓住源头创新的偶然性，使其变成必然，一方面应营造有利于创新的环境。不管哪个领域，都要允许失败，不能当一个靶点研究失败时，对于它的投资、关注度、口碑等都下降；而当国际顶刊发表关于这一靶点的文章时，又好像看到了希望，将这一靶点抬得很高。这样的风气不利于坚持创新。另一方面，应通过调整体制机制，鼓励创新力量投入到靶点的“概念研究”工作中，着力完成靶点的概念验证“工程”。

概念证明性研究让不可能变成可能

记者：什么是概念证明性研究？这类研究的作用是什么？

张礼和：概念证明性研究是指药物学家通过广泛深入的研究，证明生物学家的发现和基础研究的理论、概念在治疗药物的设计过程中是能用的。这项工作能够把不可能应用的药物靶点变成可能的药物靶点。